Odkrycie i rozwój leków
Proces opracowywania leków
Stosuje się różne podejścia do identyfikacji związków chemicznych, które można opracowywać i wprowadzać do obrotu. Obecny stan nauk chemicznych i biologicznych wymaganych do rozwoju farmaceutyków nakazuje, że 5 000–10 000 związków chemicznych musi przejść badania laboratoryjne pod kątem każdego nowego leku zatwierdzonego do stosowania u ludzi. Z 5 000–10 000 badanych związków około 250 przejdzie badania przedkliniczne, a 5 przejdzie badania kliniczne. Cały proces od odkrycia do wprowadzenia leku na rynek może zająć od 10 do 15 lat. W tej sekcji opisano niektóre procesy stosowane w branży do odkrywania i opracowywania nowych leków. Schemat blokowy zawiera ogólne podsumowanie tego procesu rozwojowego.
Badania i odkrycia
Farmaceutyki powstają w wyniku działań prowadzonych przez szereg organizacji publicznych i prywatnych zajmujących się opracowywaniem i produkcją leków. W ramach tego procesu naukowcy z wielu finansowanych ze środków publicznych instytucji przeprowadzają podstawowe badania w takich dziedzinach, jak chemia, biochemia, fizjologia, mikrobiologia i farmakologia. Badania podstawowe są prawie zawsze ukierunkowane na rozwijanie nowej wiedzy na temat naturalnych substancji lub procesów fizjologicznych, a nie ukierunkowane konkretnie na rozwój produktu lub wynalazku. Umożliwia to naukowcom z instytucji publicznych i przemysłu prywatnego zastosowanie nowej wiedzy do opracowywania nowych produktów. Pierwsze kroki w tym procesie wykonują głównie naukowcy i lekarze pracujący w różnych instytucjach badawczych i na uniwersytetach. Wyniki ich badań są publikowane w czasopismach naukowych i medycznych. Wyniki te ułatwiają identyfikację potencjalnych nowych celów w odkrywaniu leków. Celami mogą być receptor leku, enzym, proces transportu biologicznego lub dowolny inny proces związany z metabolizmem organizmu. Po zidentyfikowaniu celu większość prac związanych z odkryciem i opracowaniem leku jest wykonywana lub kierowana przez firmy farmaceutyczne.
Wkład wiedzy naukowej w odkrywanie leków
Dwie klasy leków przeciwnadciśnieniowych służą jako przykład tego, w jaki sposób zwiększona wiedza biochemiczna i fizjologiczna jednego układu organizmu przyczyniła się do opracowania leku. Nadciśnienie tętnicze (wysokie ciśnienie krwi) jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Ważnym sposobem zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym jest kontrolowanie wysokiego ciśnienia krwi. Jednym z układów fizjologicznych zaangażowanych w kontrolę ciśnienia krwi jest układ renina-angiotensyna. Renina jest enzymem produkowanym w nerkach. Działa na białko krwi, wytwarzając angiotensynę. Szczegóły biochemii i fizjologii tego systemu opracowali naukowcy biomedyczni pracujący w szpitalach, uniwersytetach i rządowych laboratoriach badawczych na całym świecie. Dwa ważne etapy wytwarzania efektu fizjologicznego układu renina-angiotensyna to konwersja nieaktywnej angiotensyny I do aktywnej angiotensyny II przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE) oraz interakcja angiotensyny II z jej receptorami fizjologicznymi, w tym receptorami AT1. Angiotensyna II oddziałuje z receptorami AT1, podnosząc ciśnienie krwi. Znajomość biochemii i fizjologii tego systemu sugerowała naukowcom, że można opracować nowe leki w celu obniżenia nienormalnie wysokiego ciśnienia krwi.
Lek, który hamował ACE zmniejszyłby powstawanie angiotensyny II. Zmniejszenie tworzenia angiotensyny II z kolei skutkowałoby zmniejszoną aktywacją receptorów AT1. Tak więc założono, że leki hamujące ACE obniżą ciśnienie krwi. To założenie okazało się słuszne i opracowano klasę leków przeciwnadciśnieniowych zwanych inhibitorami ACE. Podobnie, gdy zrozumiano rolę receptorów AT1 w utrzymywaniu ciśnienia krwi, założono, że leki, które mogą blokować receptory AT1, będą miały działanie przeciwnadciśnieniowe. Po raz kolejny założenie to okazało się słuszne i opracowano drugą klasę leków przeciwnadciśnieniowych, antagonistów receptora AT1. Agoniści to leki lub substancje występujące w naturze, które aktywują receptory fizjologiczne, podczas gdy antagoniści to leki, które blokują te receptory. W tym przypadku angiotensyna II jest agonistą receptorów AT1, a leki przeciwnadciśnieniowe AT1 są antagonistami. Leki przeciwnadciśnieniowe ilustrują wartość odkrywania nowych celów leków, które są przydatne w badaniach przesiewowych na dużą skalę w celu identyfikacji wiodących substancji chemicznych do opracowywania leków.
Test narkotykowy
Źródła związków
Badanie związków chemicznych pod kątem potencjalnych skutków farmakologicznych jest bardzo ważnym procesem odkrywania i opracowywania leków. Praktycznie każda firma chemiczna i farmaceutyczna na świecie ma bibliotekę związków chemicznych, które syntetyzowano przez wiele dziesięcioleci. Historycznie wiele różnorodnych chemikaliów pochodzi z naturalnych produktów, takich jak rośliny, zwierzęta i mikroorganizmy. Wiele innych związków chemicznych jest dostępnych od chemików uniwersyteckich. Ponadto zautomatyzowane, wysokowydajne kombinatoryczne metody chemiczne dodały setki tysięcy nowych związków. To, czy któryś z tych milionów związków ma cechy, które pozwolą im stać się lekami, pozostaje do odkrycia poprzez szybkie, wysokowydajne badania przesiewowe leków.
Ołów identyfikacji chemicznej
Wiele lat zajęło Paulowi Ehrlichowi zbadanie 606 substancji chemicznych, które zaowocowały opracowaniem arspenaminy jako pierwszego skutecznego leczenia uzależnienia od kiły. Od czasu sukcesu Ehrlicha (1910) do drugiej połowy XX wieku większość badań przesiewowych pod kątem potencjalnych nowych leków opierała się prawie wyłącznie na badaniach przesiewowych u całych zwierząt, takich jak szczury i myszy. Ehrlich przebadał swoje związki na myszach z kiłą, a jego procedury okazały się znacznie bardziej wydajne niż u jego współczesnych. Od drugiej połowy XX wieku zautomatyzowane techniki badań przesiewowych in vitro pozwoliły na sprawdzenie dziesiątek tysięcy związków chemicznych pod kątem skuteczności w ciągu jednego dnia. W badaniach przesiewowych in vitro o dużej pojemności poszczególne chemikalia miesza się z celami leku w małych, podobnych do probówek studzienkach płytek do mikromiareczkowania, a pożądane interakcje substancji chemicznych z celami leku identyfikuje się za pomocą różnych technik chemicznych. Cele leków na ekranach mogą być wolne od komórek (enzym, receptor leku, transporter biologiczny lub kanał jonowy) lub mogą zawierać hodowane bakterie, drożdże lub komórki ssaków. Substancje chemiczne, które w pożądany sposób wchodzą w interakcje z celami narkotykowymi, stają się znane jako ołów i są poddawane dalszym testom rozwojowym. Ponadto, dodatkowe związki chemiczne o nieznacznie zmienionych strukturach mogą być syntetyzowane, jeśli związek ołowiu nie wydaje się idealny. Po zidentyfikowaniu wiodącej substancji chemicznej zostaną poddane kilkuletnie badania na zwierzętach w zakresie farmakologii i toksykologii, aby przewidzieć przyszłe bezpieczeństwo i skuteczność u ludzi.
Związki ołowiu z produktów naturalnych
Innym bardzo ważnym sposobem na znalezienie nowych leków jest izolacja chemikaliów z produktów naturalnych. Digitalis, efedryna, atropina, chinina, kolchicyna i kokaina zostały oczyszczone z roślin. Hormon tarczycy, kortyzol i insulina pierwotnie były izolowane od zwierząt, podczas gdy penicylina i inne antybiotyki pochodziły z drobnoustrojów. W wielu przypadkach produkty pochodzenia roślinnego były używane przez setki lub tysiące lat przez rdzenną ludność z całego świata przed ich „odkryciem” przez naukowców z krajów uprzemysłowionych. W większości przypadków rdzenni mieszkańcy dowiedzieli się, które rośliny mają wartość leczniczą, w taki sam sposób, w jaki dowiedzieli się, które rośliny można bezpiecznie jeść - próby i błędy. Etnofarmakologia to dziedzina nauk medycznych, w której produkty lecznicze stosowane przez izolowane lub prymitywne osoby są badane przy użyciu nowoczesnych technik naukowych. W niektórych przypadkach chemikalia o pożądanych właściwościach farmakologicznych są izolowane i ostatecznie stają się lekami o właściwościach rozpoznawalnych w produkcie naturalnym. W innych przypadkach chemikalia o unikalnych lub nietypowych strukturach chemicznych są identyfikowane w produkcie naturalnym. Te nowe struktury chemiczne są następnie poddawane badaniom przesiewowym leków w celu ustalenia, czy mają potencjalną wartość farmakologiczną lub leczniczą. Istnieje wiele przypadków, w których takie struktury chemiczne i ich syntetyczne analogi są opracowywane jako leki o zastosowaniach innych niż produkty naturalne. Jednym z takich związków jest ważny taksol przeciwnowotworowy, który został wyizolowany z cisu pacyficznego (Taxus brevifolia).
